על אף חומרתו הרבה של איסור חילול שבת, מצב המוגדר 'פיקוח נפש' דוחה את השבת. כלומר, אם כדי להציל חיים יש לחלל שבת, מותר ואף מצווה לעשות זאת. שני הסברים ניתנו לכך. האחד, הגיוני ביסודו: "חַלֵל עליו שבת אחת כדי שישמור שבתות הרבה". 'משתלם' לשבת שתתחלל קדושתה של שבת אחת כדי לאפשר לחולה, למשל, להחלים ולשמור עוד הרבה שבתות. עוד הסבר מבוסס על הפסוק: "ושמרתם את חוקותיי ואת משפטיי, אשר יעשה אותם האדם וָחַי בהם" (ויקרא יח, ה). מכאן למדו חכמינו: "וחי בהן — ולא שימות בהן". משמעות הדברים היא שהתורה כולה (חוץ משלוש העבֵרות החמורות ביותר: עבודה זרה, גילוי עריות ושפיכות דמים) נדחית במצבים של סכנת חיים ('פיקוח נפש').

גם במקרי ספק בהגדרה 'פיקוח נפש' נכללים גם מצבים של 'סָפֵק פיקוח נפש'. כלומר, כשיש חשש לחיי החולה, גם אם אין ודאות מוחלטת שהוא אכן נתון בסכנת חיים.

כמו כן מותר לחלל שבת גם אם לא ברור שהפעולות שיבוצעו למען החולה אכן יצילו את חייו.

יותר מזה, אפילו כאשר חיי החולה אינם נתונים בסכנה, אך נשקפת סכנה לאחד מאיבריו — עין, אוזן, אצבע וכיוצא בזה — מותר לחלל שבת כדי להציל את האיבר.

(ישעיהו נח, יג)